Химиотерапия острых нелимфобластных лейкозов. Высокодозная химиотерапия при лейкозе

ХИМИОТЕРАПИЯ ЛЕЙКОЗОВ – ОСЛОЖНЕНИЯ

Химиотерапия является основным и на сегодняшний день наиболее эффективным методом лечения при лейкозе.

К сожалению, она имеет ряд сильно выраженных побочных явлений, о которых, безусловно, надо знать пациенту до начала лечения.

МИЕЛОТОКСИЧНОСТЬ, то есть нарушение процесса кроветворения, сопровождающееся снижением выработки всех форменных элементов и развитием цитопении: угнетению роста всех кровяных клеток (лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов).

Лейкопения, наиболее опасна в этом плане, так как белые кровяные тельца – это один из основных компонентов, обеспечивающих естественную защиту организма от различных инфекций, в том числе и опасных для жизни человека.

Тромбоцитопения также довольно серьёзная клиническая проблема, так как обусловливает возникновение геморрагических осложнений, нередко фатальных, в особенности при наличии сопутствующего инфекционного процесса.

Анемия (уменьшение количества эритроцитов) способна в значительной мере ухудшить качество жизни пациента и переносимость химиотерапии.

К тому же частые переливания эритроцитарной массы, применяющиеся для её коррекции, могут стать причиной перенасыщения организма железом и развития связанных с этим вторичных изменений со стороны внутренних органов. Поэтому в качестве альтернативного метода в подобных ситуациях стараются использовать другой подход – улучшать выработку собственных эритроцитов посредством применения эритропоэтина, стимулирующего пролиферацию в костном мозге эритроидных предшественников и увеличивающего их способность к выживанию (антиапоптотическое действие).

К побочным реакциям при приёме цитостатиков относят: тошноту и рвоту, которые чрезвычайно тяжело переносятся больными.

«Рвота ожидания» обычно имеет место уже перед повторным курсом химиотерапии как ответ на появление ощущений, связанных с ней (например, вид процедурной, специфический её запах), такая рвота в основном отмечается к 3-4-му циклу химиотерапии в отсутствии адекватного контроля тошноты и рвоты на предыдущих этапах лечения.

Применение сетронов в монотерапии или в комбинации с кортикостероидами позволяет полностью купировать острую тошноту и рвоту у большинства больных.

Высокодозная химиотерапия может сопровождаться: значительным обезвоживанием, электролитными нарушениями, анорексией (отсутствием аппетита) и кровотечением из верхних отделов пищеварительной трубки вследствие надрывов слизистой оболочки (синдром Мэллори-Вейсса).

На фоне химиотерапии могут наблюдаться: гиперестезия и изъязвление слизистых оболочек ротовой полости и желудочно-кишечного тракта в целом, алопеция (облысение), возникающее обычно на 2-3-й неделе после начала первого курса, желтуха, поражение миокарда, почек и другие осложнения в зависимости от того какие препараты, как долго и в каких именно дозировках назначаются пациенту и каковы, в принципе, потенциальные регенераторные возможности его организма (возраст, сопутствующие заболевания и т.д.).

По разным данным от 10 до 45% случаев проведение химиотерапии в стандартных дозах сопровождается развитием нейтропении.

Нейтропения (агранулоцитоз) возникает, когда в крови снижается (становится менее 1500 в 1 мкл) уровень нейтрофилов (нейтрофильных лейкоцитов).

Это приводит к повышению восприимчивости к разнообразным бактериям и грибкам, уменьшает сопротивляемость организма к инфекциям, снижает иммунитет.

Именно полиморфно-ядерным гранулоцитам отводится ключевая роль в защите человеческого организма от патогенных (бактериальных, грибковых) возбудителей. Нейтрофилы, фагоцитируя и разрушая болезнетворные микроорганизмы, преодолевшие кожный барьер и слизистые оболочки, препятствуют их дальнейшему распространению. Нейтропения же приводит к тому, что инфекционные агенты получают возможность свободно размножаться и вызывать септический процесс. Причём частота и глубина инфекционных осложнений чётко коррелирует со степенью и длительностью нейтропении.

Этот факт диктует необходимость госпитализации и проведения системной антибиотикотерапии, что значительно увеличивает и без того высокие затраты на лечение.

В ряде случаев риск развития опасных инфекций вынуждает врачей сокращать дозы химиопрепаратов либо увеличивать интервалы между циклами, что ощутимо снижает интенсивность и эффективность лечения и негативно сказывается на показателях безрецидивной и общей выживаемости больных, особенно пожилого возраста.

Учитывая высокую вероятность развития и потенциальную тяжесть инфекционных осложнений в условиях нейтропении, разрабатывались меры их профилактики.

Как известно, главный регулятор продукции нейтрофилов в человеческом организме – это гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Он действует на специфические рецепторы клеток-предшественников гранулоцитов в костном мозге, стимулируя их пролиферацию и ускоряя созревание нейтрофилов. Также гранулоцитарный колониестимулирующий фактор сокращает временной период до выхода зрелых гранулоцитов в периферическую кровь из депо костного мозга.

Его клиническое применение в преодолении постхимиотерапевтической нейтропении стало возможным после синтеза рекомбинантных полипептидов, аналогичных естественному гранулоцитарному колониестимулирующему фактору по своей аминокислотной последовательности и содержанию молекул гликозидов.

Использование препаратов данной группы у пациентов, находившихся на цитостатической терапии, позволило сократить частоту возникновения и длительность глубокой нейтропении и, следовательно, уменьшить риск развития тяжёлых инфекционных осложнений и избежать необходимости в редукции доз и увеличении интервалов между курсами химиотерапии.

ichilov.net

Высокодозная химиотерапия и трансплантация костного мозга

Трансплантация стволовых гемопоэтических клеток нашла применение в различных областях онкологии.

Эти клетки используются после высокодозной химиотерапии для снижения длительности депрессии (угнетения) костного мозга и сокращения риска инфекционных осложнений и кровотечений.

Стволовые клетки для трансплантации получают как от самого пациента (аутологичная трансплантация), так и от иммунологически совместимого родственного или неродственного донора (аллогенная трансплантация). Непосредственным источником стволовых гемопоэтических стволовых клеток может быть костный мозг, периферическая или пуповинная кровь.

Одним из наиболее частых показаний для применения стволовых клеток в онкологии является уменьшении длительности периода угнетения кроветворения после противоопухолевой терапии.

Применение современных противоопухолевых препаратов позволяет излечить или продлить жизнь значительному количеству больных со злокачественными новообразованиями.

Однако в ряде случаев проведение стандартной химиотерапии не приводит к длительному противоопухолевому эффекту, что связано с исходной или приобретенной резистентностью (устойчивостью) опухоли к цитостатикам.

Одним из путей ее преодоления является увеличение дозы препаратов. Это увеличивает проникновение противоопухолевых препаратов в раковую клетку и позволяет преодолеть устойчивость к химиотерапии.

Резкое увеличение дозы препаратов приводит к значительному повреждению кроветворных клеток костного мозга и выключению функции кроветворения на много месяцев, что требует применения методик защиты кроветворения.

Основным методом, позволяющим преодолеть токсичность химиотерапии на кроветворение, является трансплантация кроветворной ткани. При этом стволовые клетки, полученные от донора или у самого больного, вводят после окончания химиотерапии, когда препараты полностью вывелись из организма или разрушились, что позволяет быстро восстановить кроветворение.

При пересадке аллогенного костного мозга возможно длительное приживление трансплантата только при совпадении донора и реципиента по антигенам главного комплекса гистосовместимости (иммунологической совместимости).

В противном случае развивается выраженная иммунологическая реакция "трансплантат против хозяина" (РТПХ), способная привести к гибели больного.

Наименьшее количество осложнений встречается у совместимых сибсов (родных братьев и сестер).

В то же время сибсы имеют вероятность совпасть иммунологически только в 25% случаев, что указывает на серьезную проблему подбора доноров для пересадки костного мозга. Последние годы отмечены крупные успехи в подборе неродственных доноров.

Следует отметить, что даже полная совместимость не дает абсолютной гарантии отсутствия развития РТПХ, и до 25% больных погибает от осложнений, связанных с трансплантацией.

Важно иметь в виду, что РТПХ способна оказывать и лечебное действие, когда иммунная система донора начинает распознавать опухолевые клетки хозяина и бороться с ними, т.е. проявляется реакция трансплантат против опухоли (РТПО).

При ряде заболеваний (хронический миелолейкоз, острый нелимфобластный лейкоз и др.) наличие этой реакции в значительной степени определяет общий успех лечения.

Трансплантация аутологичной (своей собственной) гемопоэтической ткани позволяет избежать возникновения РТПХ и технических сложностей, связанных с подбором донора. С другой стороны, аутологичная трансплантация не сопровождается РТПО и несет чисто вспомогательную функцию поддержки кроветворения после высокодозной химиотерапии.

В настоящее время имеется возможность сохранять собственные кроветворные клетки в жизнеспособном состоянии при низких температурах (замораживании) в течение длительного периода времени.

Долгие годы основным источником стволовых кроветворных клеток был костный мозг. Метод его получения состоит в многократных пункциях плоских костей (в основном тазовых) и получении 1-1,5 литров костно-мозговой взвеси. Такая процедура требует, как правило, общего обезболивания (наркоза).

Нужно отметить, что при опухолевом и лучевом поражении костей таза забор костного мозга может оказаться неудачным.

Костный мозг не является единственным источником кроветворных клеток.

Во взрослом организме небольшая часть стволовых клеток, как и зрелые клетки, выходит в периферическое сосудистое русло. Эти стволовые клетки способны восстанавливать полноценное кроветворение после повреждения его химиотерапией и облучением. Современная аппаратура (сепараторы крови) позволяет эффективно собирать клетки кроветворения из периферической крови даже при их низком содержании. При этом необходимость наркоза отпадает.

В условиях нормального кроветворения для получения достаточного количества стволовых клеток необходимо, как правило, 6 процедур. При каждой такой процедуре обрабатывается 10-12 литров крови.

Проблема низкого количества клеток кроветворения в периферической крови оставалась главным ограничением при использовании данного вида трансплантата. Затем было показано, что после однократного введения некоторых противоопухолевых препаратов (циклофосфамид, этопозид, фторурацил) отмечается значительное увеличение числа стволовых клеток в периферической крови. К недостаткам данного метода относятся: снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов, значительные различия в сроках начала роста содержания стволовых клеток в периферической крови у различных больных.

Введение некоторых гемопоэтических факторов роста (нейпоген, лейкомакс и др.) вызывает значительно увеличение поступления клеток кроветворения из костного мозга в периферическую кровь.

Применение аллогенной трансплантации костного мозга

В настоящее время основными показаниями для аллогенной трансплантации стволовых клеток являются

прогностически неблагоприятные варианты острых лейкозов,

хронический миелолейкоз (ХМЛ) и

миелодиспластический синдром (МДС).

Изучаются возможности применения данного метода у больных

множественной миеломой,

болезнью Ходжкина,

неходжкинскими лимфомами (лимфосаркомами),

раком почки и

молочной железы.

Острые нелимфобластные лейкозы (ОНЛЛ)

Применение стандартной химиотерапии в первой полной ремиссии позволяет добиться длительной выживаемости в 25-35% случаев по сравнению с 45-60% при использовании аллогенной трансплантации стволовых клеток. Применение трансплантации во второй ремиссии сопровождается длительной ремиссией лишь в 20-30% случаев.

Использование аллогенной трансплантации стволовых клеток с первично резистентным (устойчивым к лечению) течением ОНЛЛ позволяет добиться длительной ремиссии в 10-20% случаев.

Острые лимфобластные лейкозы (олл)

У взрослых больных с ОЛЛ , несмотря на высокую частоту (65-85%) ремиссий, в большинстве случаев болезнь рецидивирует (возвращается).

Проведение аллогенной трансплантации стволовых клеток в первой полной ремиссии у пациентов с неблагоприятными прогностическими факторами (возраст старше 60 лет, высокий лейкоцитоз и т.д.) позволяет достичь длительной безрецидивной выживаемости в 40-60% случаев.

При отсутствии неблагоприятных факторов аллогенная трансплантация стволовых клеток обычно рекомендуется во второй полной ремиссии.

Хронический миелолейкоз

ХМЛ характеризуется несколькими фазами развития. В ранней (хронической) фазе, длящейся несколько лет, состояние больного может сохраняться относительно удовлетворительным. В фазе акселерации (обострения) в течение нескольких месяцев нарастают гематологические изменения (увеличение числа лейкоцитов, малокровие), и она переходит в фатальную (смертельную) фазу бластного криза.

Стандартные методы лечения могут вызывать длительные ремиссии у части больных, однако единственным излечивающим методом лечения в настоящее время является аллогенная трансплантация стволовых клеток. Эффективность ее зависит от возраста больного, фазы заболевания, периода времени от момента диагноза до трансплантации. Множественные курсы предшествующего лечения значительно улучшают результаты высокодозной химиотерапии и трансплантации.

Наилучшие шансы на достижение длительной ремиссии имеют молодые больные, получившие трансплантацию в хронической фазе в течение 1 года от момента диагноза. Длительная выживаемость у них составляет 75-80% по сравнению с 10-20% у больных, которым трансплантация выполнена в фазе аскселерации.

Миелодиспластический синдром

Аллогенная трансплантация стволовых клеток является единственным методом, излечивающим больных МДС. Применение этого метода позволяет добиться длительной выживаемости в 30-50% случаев. Эти результаты зависят от возраста больных, длительности заболевания и количества опухолевых клеток в костном мозге перед трансплантацией.

Аллогенная минитрансплантация

Аллогенная минитрансплантация, или трансплантация после миелоаблативных (не разрушающих костномозговое кроветворение) режимов получила распространение лишь недавно. Ее применение связано с выявлением лечебной роли РТПО и появлением новых препаратов (флударабин, антитимоцитарный иммуноглобулин), вызывающих глубокую депрессию (угнетение) иммунной системы, но не вызывающих глубокой цитопении (снижение числа клеток крови).

Применение их в комбинации с умеренными дозами бусульфана или мелфалана позволяет эффективно пересаживать донорский костный мозг. При этом РТПО полностью сохраняется. Следует отметить, что эффективность этого метода зависит от массы остаточной опухоли, которая должна быть по возможности минимальной.

Предварительные результаты применения данной методики свидетельствуют о высокой эффективности минитрансплантации при значительно меньшей токсичности в сравнении с классическим методом.

Применение аутологичной трансплантации костного мозга

Основной ролью аутологичной трансплантации костного мозга является восстановление кроветворения после химиотерапии, что позволяет многократно увеличивать разовые дозы некоторых противоопухолевых препаратов. Это дает возможность усиливать противоопухолевый эффект и достигать более высокой безрецидивной выживаемости в сравнении с результатами стандартной химиотерапии.

Наиболее часто данный метод применяется при лечении больных с прогностически неблагоприятными вариантами течения неходжкинских лимфом (лимфосарком), болезни Ходжкина (лимфогранулематоза), множественной миеломы, рака молочной железы, рака яичка и пр.

Неходжкинские лимфомы (нхл)

Применение стандартной химиотерапии у больных с НХЛ высокой и промежуточной степени злокачественности позволяет достичь 40-60% полных ремиссий. Однако у 20-30% больных этой группы отмечаются рецидивы (возврат) болезни. Применение высокодозной химиотерапии в сочетании с аутологичной трансплантацией костного мозга дало возможность значительно улучшить показатели длительной выживаемости у таких больных.

Болезнь ходжкина

У 10-30% больных с распространенными стадиями болезни Ходжкина первичная химиотерапия оказывается неэффективной, а у 40% пациентов возникает рецидив заболевания. Результаты лечения больных, малочувствительных к первичной химиотерапии и с первым ранним рецидивом (в течение первого года), неудовлетворительные.

Применение других схем стандартной химиотерапии позволяет достичь полных ремиссий не более чем у 40-45% больных, однако при этом ремиссии бывают короткими, а выживаемость низкая.

Применение высокодозной химиотерапии в сочетании с аутологичной трансплантацией стволовых клеток позволяет почти в 2 раза увеличить частоту полных ремиссий, а значит, и надежду на увеличение выживаемости.

Множественная миелома

По данным Европейской организации по аутологичным трансплантациям костного мозга, безрецидивная и общая выживаемость 5500 больных множественной миеломой, получавших высокодозную химиотерапию в сочетании с аутологичной трансплантацией стволовых клеток, составила соответственно 28 и 48 месяцев, что превышает результаты стандартной химиотерапии.

Наилучший прогноз (исход) имеют больные моложе 60 лет с I-II стадиями заболевания и уровнем бета-2 микроглобулина менее 4.

Использование высокодозной химиотерапии при других опухолях (рак молочной железы, яичка и др.) находится на этапе изучения. При этом получены обнадеживающие результаты.

Таким образом, высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных или аллогенных стволовых кроветворных клеток за последние годы стала эффективным методом лечения многих опухолей. Прогресс в биологии и иммунологии клеток кроветворения позволяет надеяться на еще более эффективное применение этого метода в будущем, в том числе и при распространенных новообразованиях, резистентных (устойчивых) к химиотерапии.

www.pror.ru

Химиотерапия острых нелимфобластных лейкозов

Классификация, клинические особенности, прогноз

В классификации ВОЗ (2008) опухолей гемопоэтических и лимфоидных тканей острые лейкозы классифицируются на основании цитогенетических изменений и экспрессии определенных генов.

Однако, учитывая необходимость быстрого начала терапии при острых лейкозах, когда еще не получены данные о цитогенетических изменениях, в практической работе используется также Франко-американо-британская (FAB) классификация острых лейкозов, основанная на морфологических и цитохимических характеристиках бластных клеток.

По этой классификации, все острые нелимфобластные лейкозы (ОНЛЛ) подразделяются на 8 вариантов, обозначаемых буквой «М» и соответствующей цифрой для каждого из них (М0-М7).

М0 — острый миелобластный лейкоз с минимальной дифференцировкой. На его долю приходится не более 5% всех ОНЛЛ. Властные клетки не имеют характерных морфологических признаков, поэтому его трудно дифференцировать от острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ), острого монобластного и острого мегакариобластного лейкозов.

Диагноз устанавливается на основании цитохимического исследования, выявляющего миелопероксидазу не более чем в 3% бластных клеток и ШИК-положительное вещество в диффузной форме, и иммунологического анализа, при котором на поверхности бластных клеток обнаруживаются антигены CD13, CD33, часто CD34 при отсутствии антигенов, характерных для лимфоидных и моноцитоидных линий. Специфических хромосомных аберраций не выявлено.

M1 — острый миелобластный лейкоз без созревания. На его долю приходится около 10% всех острых нелимфобластных лейкозов. Властные клетки могут иметь четкие признаки миелобластов (палочки Ауэра), но могут и не иметь их, напоминая лимфобласты. При цитохимическом исследовании миелопероксидаза и судан черный Б обнаруживаются более чем в 3 % бластных клеток. Характерно малое количество промиелоцитов (

М2 — острый миелобластный лейкоз с созреванием. На долю этого варианта приходится 35-40% всех ОНЛЛ. Более чем в 10% бластов содержится азурофильная зернистость в цитоплазме, миелопероксидаза и гранулоцитарная эстераза обнаруживаются в большинстве клеток, ШИК-положительное вещество — в диффузной форме, характерно большое количество палочек Ауэра. Имеется экспрессия антигенов CD13, CD33, часто CD19 и CD34. Более чем у 40% больных при цитогенетическом анализе обнаруживается t(8;21).

М3 — острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ). Составляет не более 5-8% всех ОНЛЛ. В большинстве случаев диагноз удается установить на основании морфологического анализа по характерной лопастной форме ядра бластных клеток, обильной вишнево-фиолетовой зернистости в цитоплазме и большому количеству палочек Ауэра, располагающихся пучками. Трудности возникают при атипичном варианте МЗ, когда бластные клетки имеют бобовидное или двулопастное ядро, очень мелкую зернистость в цитоплазме, различимую лишь при электронной микроскопии, и небольшое количество не образующих пучков палочек Ауэра.

Бластные клетки при МЗ содержат большое количество пероксидазы, гранулоцитарной эстеразы, ШИК-положительное вещество в диффузной форме. Иммунологический анализ выявляет антигены CD 13, CD33, часто CD2. В 95% случаев при МЗ обнаруживается специфическая транслокация t(15;17), которая никогда не встречается при других вариантах ОНЛЛ. При МЗ с атипичной морфологией нередко обнаруживаются другие транслокации сучастием хромосомы 17 — t(5;17), t(11;17) и вариант с изменением только хромосомы 17 — derl7.

Цитогенетический анализ при МЗ чрезвычайно важен, поскольку варианты с различными транслокациями должны лечиться по-разному и имеют различный прогноз. Для типичного М3 характерно низкое количество лейкоцитов, часто менее 1 х 109/л, при этом бластные клетки в крови могут быть единичными при их большом количестве в костном мозге. При гипогранулярном варианте М3 лейкоцитоз обычно высокий. Для МЗ характерно развитие геморрагического диатеза в результате диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), что становится частой причиной ранней смерти больных, поэтому специфическая для МЗ терапия, которая предотвращает развитие ДВС-синдрома, должна начинаться сразу после установления диагноза.

М4 — острый миеломонобластный лейкоз, составляет 15-25% всех острых нелимфобластных лейкозов. В большинстве случаев одни бластные клетки имеют черты миелобластов, другие — монобластов, реже бласты имеют морфологические черты миелобластов, но при цитохимическом исследовании в них обнаруживается характерная для монобластов неспецифическая эстераза, ингибируемая натрия фторидом. В бластных клетках помимо неспецифической эстеразы есть миелопероксидаза и гранулоцитарная эстераза, обнаруживается экспрессия антигенов CD13, CD14, CD11b, CD11c, CD33, CD64.

Существует разновидность М4 — М4Ео (эозинофильный), при котором в костном мозге кроме указанных черт М4 имеется обычно небольшое (3-5 %) число эозинофилов. У 100% больных с М4Ео и у 40% с обычным М4 обнаруживаются изменения хромосомы 16, обычно invl6 или t(16;16). Для М4 характерны экстрамедуллярные образования — гиперплазия десен, кожные лейкемиды.

М5 — острый монобластный лейкоз, обычно диагностируемый при морфологическом исследовании по характерной моноцитоидной форме ядра бластных клеток и серо-голубой цитоплазме без вакуолей. На М5 приходится 10-15 % всех ОНЛЛ. Цитохимический анализ выявляет большое количество неспецифической эстеразы, подавляемой натрия фторидом, — признак, обязательный для диагноза М5. Пероксидаза и липиды могут отсутствовать или содержаться в небольшом количестве. Иммунологически определяются те же антигены, что и при М4.

Выделяют два варианта М5: М5а — монобластный без созревания и М5b — монобластный с созреванием. В классификации ВОЗ 2001 г. М5а обозначается как монобластный лейкоз, М5b — как острый моноцитарный; в классификации ВОЗ 2008 г. они обозначаются как острый монобластный и острый моноцитарный лейкозы без буквенного обозначения. Характерны те же экстрамедуллярные проявления, что и при М4.

М6 — острый эритроидный лейкоз. На его долю приходится не более 5-6 % всех ОНЛЛ. Согласно классификации ВОЗ 2001 г., выделяют два варианта М6: М6а — эритромиелоз и М6b — эритролейкоз. Мба устанавливается при наличии в костном мозге более 50% эритроидных предшественников при одновременном обнаружении более 20% бластов среди неэритроидной популяции клеток. В эритроидных клетках преобладают диспластические формы с мегалобластоидным ядром, диссоциацией созревания ядра и цитоплазмы, множественными или фрагментированными ядрами, гигантскими пронормобластами, наличием телец Жолли, увеличением количества сидеробластов. Властные клетки имеют гранулы и, иногда, палочки Ауэра.

При цитохимическом анализе обычно не выявляются пероксидаза и другие миелоидные маркеры. Для подтверждения диагноза необходимо иммунологическое исследование, при котором обнаруживается гликофорин А. При М6b основную часть бластной популяции, обычно более 80%, составляют бластные клетки, которые на основании морфологических, а чаще иммунных признаков могут быть отнесены к эритробластам, при этом миелобласты, в отличие от предыдущего варианта, отсутствуют. В классификации ВОЗ 2008 г. вариант, соответствующий М6а, обозначен как эритролейкоз (эритроидно-миелоидный лейкоз), М6b — как чисто эритроидный лейкоз.

М7 — острый мегакариобластный лейкоз — вариант острого нелимфобластного лейкоза, при котором, согласно классификации ВОЗ, не менее 50% бластов принадлежат к мегакариобластной линии. Иногда при М7 бласты имеют отростчатые очертания, резко базофильную цитоплазму, несколько ядер, напоминая уродливые мегакариоциты. В других, наиболее трудных для диагноза случаях это мелкие клетки, напоминающие лимфобласты или бластные клетки при М0- или M1-варианте ОНЛЛ. Бласты не содержат миелопероксидазы, но имеют неспецифическую эстеразу, устойчивую к натрия фториду. Диагноз подтверждается иммунологически обнаружением экспрессии цитоплазматических тромбоцитарных антигенов CD41 и CD61.

В классификации ВОЗ к острым лейкозам отнесен также острый панмиелоз с миелофиброзом, который раньше обозначался как острый миелофиброз и рассматривался как вариант миелофиброза. Очень редкая форма заболевания. Характерна панцитопения и дисплазия всех трех ростков гемопоэза. Пунктат костного мозга получить трудно из-за выраженного фиброза, обычно ретикулинового характера. При трепанобиопсии выявляется гиперклеточность костного мозга с очаговыми скоплениями бластных клеток, среди которых встречаются предшестследованием. Специфических хромосомных аберраций не обнаружено, но часто выявляются изменения кариотипа, вовлекающие хромосомы 5 и 7, или комплексные хромосомные аберрации.

В классификации 2008 г. также выделяются некоторые редкие формы лейкоза: миелоидная саркома, в прошлом называвшаяся хлоромой, — экстрамедуллярная опухоль из миелобластов, иногда с примесью промиелоцитов, острый базофильный лейкоз и острый лейкоз, морфологическим субстратом которого служат дендритные клетки.

На основании частоты полных ремиссий и длительности безрецидивной и общей выживаемости выделяют благоприятные и неблагоприятные варианты заболевания. К благоприятным вариантам относится M1, М2, особенно с t(8;21), МЗ с t(15;17) и М4 с изменениями хромосомы 16. Остальные варианты расцениваются как неблагоприятные. К прогностически неблагоприятным независимо от варианта относятся все вторичные ОНЛЛ, возникающие в результате ятрогенного воздействия при лечении ранее имевшихся у больного других опухолевых заболеваний, а также лейкозы, являющиеся исходом миелодиспластических синдромов (МДС).

К неблагоприятным признакам также относятся отсутствие миелопероксидазы в бластных клетках, экспрессия на них иммунных маркеров CD34, CD7, определенные хромосомные аберрации — моносомия хромосом 5 и 7, изменения хромосомы 3, множественные хромосомные аберрации. К неблагоприятным отнесены острые нелимфобластные лейкозы, которые в классификации ВОЗ 2001 г. на основании дисплазии двух или более линий гемопоэза обозначались как лейкозы с мультилинейной дисплазией.

В классификации 2008 г. эта форма обозначена как острый миелоидный лейкоз с миелодиспластическими чертами. Морфологические черты миелодиспла-зии должны иметь не менее 20% бластных клеток. К этому же варианту отнесены и острые лейкозы с предшествующим МДС.

Лечение острых нелимфобластных лейкозов

Основой современной терапии всех ОНЛЛ является сочетание цитозина-арабинозида и антрациклинов с обязательным включением на одном из этапов лечения высоких доз цитозина-арабинозида. Терапия ОПЛ обязательно включает также полностью трансретиноевую кислоту (ATRA).

Современная терапия ОНЛЛ состоит из двух этапов: индукция ремиссии и ее консолидация. Поддерживающая терапия большинством клиник не проводится, т.к. рандомизированными исследованиями не доказана ее эффективность при острых нелимфобластных лейкозах.

Наиболее распространенной схемой индукции ремиссии ОНЛЛ в настоящее время считается схема «7+3» — сочетание цитозина-арабинозида с каким-либо из антрациклинов:

• цитозин-арабинозид — 100 мг/м2 в/в 1-часовая инфузия 2 раза в сутки в 1-7-й день; • даунорубицин — 45 либо 60 мг/м2, или идарубицин 12 мг/м2, или митоксантрон 12 мг/м2 1 раз в сутки короткой в/в инфузией в 1-3-й день. В большинстве клиник для лечения больных моложе 60 лет применяют дозу даунорубицина 60 мг/м2. Для больных с неблагоприятными вариантами, при которых ремиссии часто короткие, рекомендуется включение в схему лечения этопозида, поскольку показано, что это достоверно удлиняет безрецидивную выживаемость. Чаще всего используется схема «7+3+7»: • цитозин-арабинозид и даунорубицин, или идарубицин, или митоксантрон так же, как в предыдущих схемах; • этопозид — 75 мг/м2 в/в быстрая инфузия 1 раз в сутки в 1-7-й день.

После получения полной ремиссии и восстановления показателей крови проводится 2-3 курса консолидации с использованием высоких доз цитозина-арабинозида, после чего больной остается под наблюдением.

Цитозин-арабинозид — 3 г/м2 2 раза в сутки 3-4-часовая инфузия в 1, 3 и 5-й дни. Даунорубицин — 45 мг/м2 либо идарубицин (или митоксантрон) — 10 мг/м2 в сутки короткая в/в инфузия во 2-й и 4-й дни. Интервал между курсами — до восстановления показателей крови и клеточности костного мозга, но не менее 6 нед.

При наличии родственного донора больным моложе 50 лет после 1-2 курсов консолидации предлагается проведение аллогенной трансплантации стволовых кроветворных клеток.

Даунорубицин (Рубомицин) имеет более низкую стоимость по сравнению с другими антрациклинами, однако митоксантрон и идарубицин обладают меньшей кардиотоксичностью, чем даунорубицин. Кроме того, при использовании идарубицина в сочетании с цитозином-арабинозидом более 90% достигнутых полных ремиссий удается получить после первого курса терапии.

Рандомизированными исследованиями доказана статистически значимая более высокая безрецидивная и общая выживаемость больных^ которых полная ремиссия получена после первого индукционного курса.

Если полная ремиссия не получена после первого курса индукции, проводится второй курс по той же схеме. Если ремиссия не получена после двух курсов, больной считается резистентным к данной лечебной схеме и переводится на другое лечение.

Большинство авторов считают, что при неполучении полной ремиссии после первого курса, проведенного в полных стандартных дозах с использованием идарубицина или митоксантрона, не следует проводить второй курс по той же схеме, т.к. даже при получении ремиссии после второго курса она всегда оказывается непродолжительной. При неэффективности первого курса терапии рекомендуется сразу переводить больного на схемы с высокими дозами цитозина-арабинозида и сменить антрациклиновый антибиотик. При этом следует иметь в виду, что замена идарубицина или митоксантрона даунорубицином неэффективна.

В некоторых клиниках рекомендуют начинать лечение с высокодозной индукции ремиссии, например со схемы НАМ:

Цитозин-арабинозид — 3 г/м2 длительная (3-4 ч) в/в инфузия 2 раза в сутки в 1-3-й день. Митоксантрон — 10 мг/м2 в/в 1 раз в сутки в 3-5-й день.

Модификацией схемы НАМ является схема S-HAM:

Цитозин-арабинозид — 1 г/м2 длительная (2-3 ч) в/в инфузия 2 раза в сутки в 1, 2, 8 и 9-й дни. Митоксантрон — 10 мг/м2 в/в 1 раз в сутки в 3,4, 10 и 11-й дни.

При получении ремиссии проводится консолидация 2-4 курсами такой же терапии, после чего лечение прекращают и молодым больным предлагают трансплантацию стволовых кроветворных клеток.

Большинство авторов, однако, полагают, что больному легче перенести высокодозную консолидацию, будучи уже в состоянии полной ремиссии, чем высокодозную индукцию.

Следует подчеркнуть, что попытки уменьшения дозы антрациклинов в период индукции или исключение высокодозной консолидации у больных с благоприятным прогнозом приводят к достоверному повышению числа рецидивов и сокращению продолжительности безрецидивного периода. Показано, что снижение дозы препаратов на 20% ведет к уменьшению эффективности терапии на 50%.

Профилактика нейролейкоза

У больных с высоким лейкоцитозом при всех вариантах, а при М4 и М5 независимо от высоты лейкоцитоза нередко уже при установлении диагноза, как правило, в период ремиссии развивается поражение центральной нервной системы (ЦНС). Наиболее часто это проявляется в виде нейролейкоза — поражения оболочек головного мозга с картиной специфического менингита, реже в виде отдельных очагов в веществе головного или спинного мозга либо инфильтрации черепно-мозговых нервов.

Учитывая это, всем больным с числом лейкоцитов в дебюте заболевания более 30 х 109/л и больным с М4- и М5-вариантами ОНЛЛ независимо от числа лейкоцитов обязательно должна проводиться профилактика нейролейкоза — интратекальное введение трех препаратов:

• метотрексат 12,5 мг/м2, но не более 15 мг, • цитозин-арабинозид 20 мг/м2 (40 мг), • преднизолон 30 мг или дексаметазон 4 мг.

Первая пункция с введением указанных препаратов выполняется накануне первого курса лечения, последующие — перед каждым курсом.

При диагностировании нейролейкоза указанные препараты вводят интратекально с интервалом 3 дня до получения последовательно трех нормальных показателей состава ликвора (

При рецидивах нейролейкоза проводится медикаментозное лечение, а после него и получения трех последовательных нормальных показателей состава ликвора — облучение головного мозга в дозе 24 Гр.

Вслед за развитием нейролейкоза, как правило, вскоре следует развернутый рецидив заболевания, поэтому после ликвидации признаков поражения ЦНС больному необходимо вновь провести полный курс индукционной и консолидирующей терапии.

При современной терапии поражение ЦНС нередко осложняет течение М3 (ОПЛ), поэтому при этом варианте заболевания также обязательна профилактика нейролейкоза. У больных с другими вариантами острого нелимфобластного лейкоза при невысоком лейкоцитозе в дебюте заболевания поражение ЦНС развивается редко, поэтому профилактика нейролейкоза необязательна, хотя в связи с увеличением продолжительности жизни больных в последние годы появились отдельные случаи нейролейкоза и при этих вариантах ОНЛЛ. Таким образом, профилактику нейролейкоза рекомендуется проводить всем больным ОНЛЛ.

Экстрамедуллярные поражения при острых нелимфобластных лейкозах

У больных с М2, М4 и М5, иногда и при других вариантах в момент установления диагноза часто имеются экстрамедуллярные очаги поражения: увеличение лимфоузлов, селезенки, поражение кожи, мягких тканей, иногда тканей орбиты, кишечника. Наличие экстрамедуллярных поражений — неблагоприятный прогностический признак. Полная ремиссия в этих случаях может быть констатирована только при нормализации показателей крови и костного мозга и полном исчезновении всех указанных очагов, что обычно требует 2-3 дополнительных курсов индукционной терапии при уже достигнутой костномозговой ремиссии.

Иногда экстрамедуллярное поражение является дебютом заболевания при количестве бластных клеток в костном мозге менее 20 % или при их отсутствии. В этом случае ставится диагноз гранулоцитарной саркомы или, как это обозначается в классификации ВОЗ, миелоидной саркомы.

При диагностировании экстрамедуллярной гранулоцитарной опухоли даже без одновременного поражения костного мозга лечение должно проводиться по правилам лечения ОНЛЛ. Терапия по другим схемам даже в случаях получения полного местного эффекта не предотвращает очень быстрого поражения костного мозга со всеми симптомами острого лейкоза.

Экстрамедуллярные поражения могут быть и единственным признаком рецидива ОНЛЛ. В этих случаях также обязательно лечение по схемам терапии рецидива ОНЛЛ

Лечение рецидивов острых нелимфобластных лейкозов

Эффективность терапии при рецидивах всегда значительно ниже, чему первичных больных. В случае рецидива может быть применена прежняя схема терапии, особенно при поздних (возникших после года ремиссии) рецидивах. При ранних рецидивах предпочтительнее сменить схему терапии, используя высокие дозы цитозина-арабинозида в сочетании с тем антрациклиновым антибиотиком, которого больной не получал ранее (при этом следует учитывать, что после лечения идарубицином даунорубицин не дает эффекта, поэтому следует использовать митоксантрон).

Помимо указанных cxeх может быть рекомендована схема FLAG:

• Флударабин — 30 мг/м2 в/в 0,5-часовая инфузия в 1-5-й день. • Цитозин-арабинозид — 2 г/м2 в/в 4-часовая инфузия 1 раз в сутки через 4 ч после введения флударабина. • Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) — 5 мкг/кг в сутки, начиная накануне 1-го дня терапии и продолжая до восстановления количества лейкоцитов.

При отсутствии эффекта отуказанных схем лечения ставится задача продления жизни больного и улучшения ее качества, поэтому назначают лечение малыми дозами цитозина-арабинозида — по 15-20 мг/м2 п/к 2 раза в сутки в течение 2-3 нед. с интервалом до восстановления числа лейкоцитов. Может быть назначен 6-меркаптопури 100-150 мг/сут и метотрексат по 20 мг/м2 1-2 раза в неделю при сохранении числг лейкоцитов не менее 2 х 109/л.

Лечение острого промиелоцитарного лейкоза (М3)

Современная терапия МЗ отличается от лечения всех остальных вариантов ОНЛА При ОПЛ всегда имеются хромосомные транслокации, вовлекающие участок хромосомы 17 в месте локализации гена рецептора ретиноевой кислоты. Этот рецептор связывает и транспортирует в клетку ретиноиды, играющие важнейшую роль в дифференцировке и созревании клеток миелоидного ряда. В лечении ОПЛ обязательно использование важнейшего из ретиноидов — полного транс-изомера ретиноевой кислоты — ATRA (в России — Весаноид).

Лечение ATRA вызывает созревание патологических клеток, а не их распад, как этс имеет место при цитостатической терапии. Это позволяет избежать цитопении и геморрагического диатеза, развитие которого при ОПЛ связано с попаданием в кровг большого количества протеаз из распадающихся бластных клеток. Поскольку ремиссии, получаемые с помощью только ATRA, непродолжительны, препарат назначается вместе с цитостатическими средствами, обязательно с антрациклинами, а при неблагоприятном прогнозе (к группе неблагоприятного прогноза относятся пациенты с числом лейкоцитов в дебюте заболевания более 10 х 109/л) — с антрациклинами и высокими дозами цитозина-арабинозида.

Несмотря на то что диагноз ОПЛ считается доказанным только при подтверждении цитогенетическим или молекулярным исследованием, лечение должно начинаться немедленно при подозрении на ОПЛ, возникшем при морфологическом исследовании, для предотвращения геморрагических осложнений, обусловленных быстрым развитием ДВС-синдрома.

Прежде всего назначается ATRA 45 мг/м2 в сутки в 2 приема (препарат принимается каждые 12 ч) внутрь. Одновременно для профилактики геморрагических осложнений назначают трансфузии свежезамороженной плазмы, фибриногена и тромбоцитов. Желательно, чтобы концентрация фибриногена в крови была не менее 100-150 мг/дл, а число тромбоцитов — не ниже 30-50 х 109/л.

Поскольку при лечении ATRA у ряда больных развивается так называемый синдром дифференциации ОПЛ, иначе известный как ATRA-синдром, при первых его признаках необходимо назначение дексаметазона по 10 мг в/в 2 раза в сутки до купирования всех явлений (обычно 3-4 дня). Подробнее см. разд. «Осложнения терапии острых лейкозов и их лечение».

При получении подтверждения диагноза, а также при количестве лейкоцитов более 10 х 109/л одновременно с применением ATRA назначают антрациклины, предпочтительно идарубицин (в рандомизированных исследованиях именно при использовании идарубицина получены высокие результаты без применения цитозина-арабинозида). Идарубицин назначается по 12 мг/м2 в 2,4,6 и 8-й дни индукции ремиссии. ATRA принимается до получения ремиссии.

Больным с числом лейкоцитов в дебюте более 10 х 109/л после подтверждения диагноза одновременно с ATRA назначают антрациклины и цитозин-арабинозид. Веса-ноид применяется в дозе 45 мг/м2/сут внутрь в 2 приема (препарат принимается каждые 12 ч). Лечение по схеме «7+3» со стандартными дозами цитозина-арабинозида и антрациклинов (при использовании даунорубицина назначается доза 60 мг/м2) рекомендуется начинать не позднее 3-го дня терапии Весаноидом.

В результате такой терапии полные ремиссии к концу месячного лечебного курса удается получить у 90-95 % больных независимо от их возраста.

При получении ремиссии проводится курс консолидации цитостатическими препаратами. Чаще всего для консолидации используют только антрациклины без цитозина-арабинозида.

Европейская группа экспертов (European Leukemia Net) рекомендует проводить следующие три курса консолидации:

1-й курс: идарубицин — 5 мг/м2 в 1-4-й день; 2-й курс: митоксантрон — 10 мг/м2 в 1-5-й день; 3-й курс: идарубицин — 12 мг/м2 в 1-й день.

Далее в течение 2 лет все больные получают поддерживающее лечение: 6-меркаптопурин — 90 мг/м2 в сутки постоянно. Метотрексат — 15 мг/м2 внутрь 1 раз в неделю.

(Возможны короткие перерывы при снижении количества лейкоцитов ниже 2х 109/л или тромбоцитов ниже 100 х 109/л.).

ATRA (Весаноид) — 45 мг/м2/сут в течение 15 дней каждые 3 мес, не прекращая на это время цитостатического лечения.

Такая терапия позволяет получить безрецидивную 4-летнюю выживаемость у 85-90% больных независимо от возраста.

У большинства пациентов на протяжении всего времени наблюдения сохраняется не только цитогенетическая ремиссия — отсутствие t(15;17), но и молекулярная — отсутствие транскрипта PML/RARa при исследовании с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Появление молекулярного рецидива предвещает скорое наступление клинико-гематологического рецидива, поэтому при его возникновении необходимо незамедлительно повторить курс индукционной терапии.

Поскольку в последние годы при лечении ATRA участились случаи развития нейролейкоза, при ОПЛ всем больным необходимо проводить его профилактику по той же схеме, как и остальным больным ОНЛЛ.

К терапии ATRA чувствительны больные ОПЛ с t(15;17), t(5;17) и t(11;17)(q13;q21). Два варианта ОПЛ — с t(11;17)(q23;q21) и с вовлечением только хромосомы 17 — к ATRA нечувствительны. Лечение больных с этими вариантами ОПЛ должно проводиться по указанным выше схемам химиотерапии ОНЛЛ с использованием высоких доз цитозина-арабинозида, однако ремиссии удается получить редко.

Вторым препаратом в терапии острого промиелоцитарного лейкоза, показавшим свою активность как в лечении первичных больных, так и при рецидивах, является триоксид мышьяка (As203, АТО, Тризенокс), позволяющий получить до 50-65 % полных ремиссий у больных с рефрактерными к лечению ATRA рецидивами ОПЛ и 85-87% полных ремиссий у ранее не леченных больных. Более чему 90% больных с полными ремиссиями при исследовании методом ПЦР не обнаруживается транскрипта PML/RARa, т.е. достигается молекулярная ремиссия.

Препарат назначается в дозе 0,15 мг/кг/сут в/в в виде 1-2-часовой инфузии. Терапия проводится до получения ремиссии, но если она не получена к 50-му дню, лечение прекращают. Препарат может употребляться в сочетании с химиотерапией (XT). При получении ремиссии проводится консолидация — введение триоксид мышьяка в той же ежедневной дозе 5 дней в неделю с 2-дневным перерывом, всего в течение 5 нед. Некоторые авторы в консолидирующем курсе вводят препарат ежедневно в течение 25 дней. Безрецидивная выживаемость значительно выше при проведении повторных курсов терапии сочетанием триоксида мышьяка и цитостатических препаратов.

Нечувствительны к триоксиду мышьяка больные с теми же вариантами острого промиелоцитарного лейкоза, которые нечувствительны к ATRA.

М.А. Волкова

medbe.ru

ОСЛОЖНЕНИЯ ПРИ ХИМИОТЕРАПИИ ЛЕЙКОЗОВ - Онкология

Химиотерапия при лейкозе

Химиотерапия является основным и на сегодняшний день наиболее эффективным методом лечения при лейкозе. К сожалению, она имеет ряд сильно выраженных побочных явлений, о которых, безусловно, надо все разузнать до начала лечения. Итак:

МИЕЛОТОКСИЧНОСТЬ КАК ОСЛОЖНЕНИЕ ХИМИОТЕРАПИИ ЛЕЙКОЗОВ

Цитостатические препараты не выбирают по каким клеткам ударить - они разрушают и больные и здоровые клетки крови, что приводит к почти полной цитопении: угнетению роста всех кровяных клеток (лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов).

Наиболее опасным при этом является развитие лейкопении. так как лейкоциты представляют собой один из главных компонентов естественной защиты организма против инфекции. Степень и длительность лейкоцитопении, развивающейся после химиотерапии, в значительной степени определяет количество жизнеопасных инфекционных осложнений.

Тромбоцитопения также представляет клиническую проблему, обусловливая геморрагические осложнения, нередко фатальные, особенно при наличии сопутствующей инфекции.

Анемия может вызывать значительное ухудшение качества жизни и переносимости. Кроме того, переливания эритроцитарной массы, применяющиеся для коррекции анемии, несут опасность передачи многих вирусов, включая вирусы гепатита и иммунодефицита человека.

НЕЙТРОПЕНИЯ И ИНФЕКЦИЯ КАК ОСЛОЖНЕНИЕ ХИМИОТЕРАПИИ ЛЕЙКОЗОВ

Учитывая высокую вероятность развития и потенциальную тяжесть инфекционных осложнений в условиях нейтропении, разрабатывались меры их профилактики. Эти меры были направлены как на ограничение попадания возбудителей инфекции в организм пациентов извне с воздухом, пищей и водой, так и на борьбу с микроорганизмами, колонизирующими организм. Последний подход включает профилактическое назначение антибиотиков и противогрибковых препаратов. Эта стратегия может принести пользу в случае высокого риска развития быстротекущей и потенциально жизнеопасной инфекции. В то же время эффективность лекарственной профилактики нельзя преувеличивать. Обычно ее назначают только пациентам с наибольшим риском инфекции и в ограниченный период времени.

В связи с увеличением заболеваемости системными микозами (например, «молочницей»- кандидозом), особенно у пациентов со сниженным иммунным ответом, широко исследуются возможности профилактики этих инфекций. С этой целью были проведены многочисленные исследования, в которых использовался нистатин, амфотерицин В, миконазол, клотримазол, кетоконазол, флуконазол (Микосист и др.) и итраконазол. Большинство из этих режимов показало снижение частоты развития инвазивных инфекций, вызванных грибами рода кандида. Частота инфекций, вызванных аспергиллами, значительно не менялась.

ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ КАК ОСЛОЖНЕНИЕ ХИМИОТЕРАПИИ ЛЕЙКОЗОВ

Помимо нейтропении и связанного с ней риска инфекции, проведение химиотерапии нередко осложняется кровотечениями вследствие тромбоцитопении. Геморрагические осложнения, особенно при наличии сопутствующей инфекции, представляют большую опасность

Открытие и получение в лабораторных условиях тромбопоэтина– фактора роста и развития мегакариоцитов (подвид тромбоцитов, собственно, отвечающий за свертывание) позволило значительно продвинуться в терапии постхимиотерапевтической тромбоцитопении.

АНЕМИЯ КАК ОСЛОЖНЕНИЕ ХИМИОТЕРАПИИ ЛЕЙКОЗОВ

Будучи даже умеренной, анемия значительно снижает качество жизни пациентов, а также ухудшает переносимость инфекций и других осложнений. Гемотрансфузии, обычно применяемые для коррекции анемии, несут серьезную опасность риска передачи вирусов гепатита и иммунодефицита человека. Кроме того, множественные гемотрансфузии вызывают развитие гемосидероза внутренних органов и оказывают иммунодепрессивное воздействие. Стимуляция выработки эритроцитов является методом, альтернативным переливанию донорских эритроцитов при коррекции анемии.

Эритропоэтин является одним из наиболее важных цитокинов с точки зрения регуляции эритропоэза. Он стимулирует пролиферацию эритроидных предшественников в костном мозге и увеличивает их выживание (т. н. антиапоптотическое действие). В конечном итоге эритропоэтин вызывает увеличение продукции эритроцитов костным мозгом.

ТОШНОТА И РВОТА КАК ОСЛОЖНЕНИЕ ХИМИОТЕРАПИИ ЛЕЙКОЗОВ

Тошнота и рвота относятся к побочным действиям цитостатиков, чрезвычайно тяжело переносимых больными. Известно, что до 20% пациентов предпочитали отказаться от потенциально излечивающей химиотерапии с включением препаратов платины из–за сопутствующей тошноты и рвоты. Кроме того, высокодозная терапия (например, перед ТКМ) может сопровождаться обезвоживанием, анорексией, электролитными нарушениями и желудочным кровотечением вследствие надрывов слизистой (синдром Мэллори–Вейсса). Существуют различные классификации рвоты, развивающейся после назначения цитостатиков. Наиболее распространена классификация, подразделяющая ее на острую, отсроченную и «рвоту ожидания». Острая тошнота и рвота развиваются в течение 24 часов от начала облучения или введения химиопрепаратов.

Отсроченная тошнота и рвота возникает обычно после высокодозных курсов химиотерапии (цисплатин, циклофосфамида) более чем через 24 часа от их начала и продолжается 2–5 суток. Рвота ожидания возникает, как правило, перед повторным курсом химиотерапии в ответ на появление ощущений, связанных с этим циклом (запах, вид процедурной). Обычно рвота ожидания возникает к 3–4 циклу химиотерапии, если на предыдущих контроль тошноты и рвоты был недостаточным.

Ранние попытки купировать это осложнение цитостатиков назначением галоперидола, аминазина, метоклопрамида были, как правило, мало эффективны. Принципиальным продвижением в лечении тошноты и рвоты стало открытие группы эффективных и хорошо переносимых препаратов. Разработка этой группыпрепаратов позволила значительно улучшить контроль острой тошноты и рвоты, в том числе после высокодозных химиотерапевтических режимов. В настоящее время в клинической практике широко используются три препарата этой группы: гранисетрон, ондасетрон и трописетрон.

Сравнительные клинические исследования в большинстве случаев не выявляют преимущества какого–либо из трех широко применяемых препаратов этой группы. Все эти препараты могут применяться однократно в сутки, и предпочтительным является пероральный путь назначения.

Помимо группы сетронов, последние годы в качестве противорвотных средств широко применяются кортикостероиды. Наиболее изученным препаратом этого ряда является дексаметазон. Кортикостероиды эффективны в монотерапии, но способны также потенциировать действие группы сетронов. В целом ряде исследований добавление дексаметазона к гранисетрону, трописетрону и ондасетрону увеличивало полный контроль острой тошноты и рвоты при высокоэметогенных курсах химиотерапии на 25–30%.

Применение сетронов в монотерапии или в комбинации с кортикостероидами позволяет полностью купировать острую тошноту и рвоту у большинства больных. В то же время у части пациентов, несмотря на профилактику, тошнота и рвота сохраняется. Подходы к терапии рефрактерной и отсроченной тошноты и рвоты разработаны недостаточно. В некоторых исследованиях гранисетрон оказывался эффективным у половины больных, не ответивших на ондансетрон после первого курса высокоэметогенной терапии. Одним из перспективных направлений лечения рефрактерной и отсроченной тошноты и рвоты является использование нового перспективного класса антиэметиков. В первых исследованиях добавление первого препарата этого класса (апрепитант) к комбинации гранисетрона и дексаметазона значительно усилило контроль как острой, так и отсроченной тошноты и рвоты после высокоэметогенных курсов химотерапии.

Применение современных средств поддерживающего лечения способно не только значительно улучшить качество жизни, но и в ряде случаев увеличить общую и безрецидивную выживаемость пациентов с онкологическими заболеваниями.

ХИМИОТЕРАПИЯ ЛЕЙКОЗА - ОСЛОЖНЕНИЯ

ХИМИОТЕРАПИЯ является основным и на сегодняшний день наиболее эффективным методом лечения при лейкозе.

Главный регулятор продукции нейтрофилов в человеческом организме – это гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Он действует на специфические рецепторы клеток-предшественников гранулоцитов в костном мозге, стимулируя их пролиферацию и ускоряя созревание нейтрофилов. Также гранулоцитарный колониестимулирующий фактор сокращает временной период до выхода зрелых гранулоцитов в периферическую кровь из депо костного мозга.

+7 495 66 44 315 - где и как вылечить рак

ЗАПРОС на ЛЕЧЕНИЕ РАКА

xn----8sbaraautcw0b4e.xn--p1ai

ОСЛОЖНЕНИЯ ХИМИОТЕРАПИИ ЛЕЙКОЗОВ

На сегодняшний день химиотерапия является самым распространённым и наиболее эффективным методом лечения лейкозов. Но, к сожалению, она сопряжена с развитием выраженных побочных явлений. Одно из них - это миелотоксичность, то есть нарушение процесса кроветворения, сопровождающееся снижением выработки всех форменных элементов и развитием цитопении.

Наиболее опасна в этом плане лейкопения, так как белые кровяные тельца - это один из основных компонентов, обеспечивающих естественную защиту организма от различных инфекций, в том числе и опасных для жизни человека. Тромбоцитопения также является довольно серьёзной клинической проблемой, так как обусловливает возникновение геморрагических осложнений, нередко фатальных, в особенности при наличии сопутствующего инфекционного процесса.

Анемия (уменьшение количества эритроцитов) способна в значительной мере ухудшить качество жизни пациента и переносимость химиотерапии. К тому же частые переливания эритроцитарной массы, применяющиеся для её коррекции, могут стать причиной перенасыщения организма железом и развития связанных с этим вторичных изменений со стороны внутренних органов. Поэтому в качестве альтернативного метода в подобных ситуациях стараются использовать другой подход - улучшать выработку собственных эритроцитов посредством применения эритропоэтина, стимулирующего пролиферацию в костном мозге эритроидных предшественников и увеличивающего их способность к выживанию (антиапоптотическое действие).

К побочным реакциям при приёме цитостатиков относят тошноту и рвоту, которые чрезвычайно тяжело переносятся больными. Высокодозная химиотерапия может сопровождаться значительным обезвоживанием, электролитными нарушениями, анорексией (отсутствием аппетита) и кровотечением из верхних отделов пищеварительной трубки вследствие надрывов слизистой оболочки (синдром Мэллори-Вейсса).

Рвота может быть острой, развивающейся в течение одних суток от начала введения химиопрепаратов, отсроченной, возникающей, как правило, после высокодозных курсов цитостатической терапии позже, чем спустя 24 часа с момента их начала и продолжающейся от двух до пяти суток, и третий вариант - это так называемая «рвота ожидания». Последняя обычно имеет место уже перед повторным курсом химиотерапии как ответ на появление ощущений, связанных с ней (например, вид процедурной, специфический её запах), такая рвота в основном отмечается к 3-4-му циклу химиотерапии в отсутствии адекватного контроля тошноты и рвоты на предыдущих этапах лечения.

Кроме того, на фоне химиотерапии могут наблюдаться гиперестезия и изъязвление слизистых оболочек ротовой полости и желудочно-кишечного тракта в целом, алопеция (облысение), возникающее обычно на 2-3-й неделе после начала первого курса, желтуха, поражение миокарда, почек и другие осложнения в зависимости от того какие препараты, как долго и в каких именно дозировках назначаются пациенту и каковы, в принципе, потенциальные регенераторные возможности его организма (возраст, сопутствующие заболевания и т.д.).

www.rusmedserv.com

2.Современная химиотерапия острых лейкозов.

Лейкоз (лейкемия) — системное заболевание крови, характеризующееся замещением нормального костномозгового кроветворения пролиферацией менее дифференцированных и менее функционально активных клеток — ранних предшественников клеток лейкоцитарного ряда.

Химиотерапия

Под химиотерапией подразумевается применение препаратов, уничтожающих опухолевые клетки. Обычно противоопухолевые препараты назначаются внутривенно или внутрь (через рот). Как только препарат поступает в кровоток, он разносится по всему организму. Химиотерапия - основной метод лечения острых лейкозов.

Химиотерапии острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ)

Индукция. Цель лечения на этом этапе - уничтожение максимального количества лейкозных клеток за минимальный период времени и достижение ремиссии(отсутствия признаков заболевания).

Консолидация. Задачей на этом этапе лечения является уничтожение тех опухолевых клеток, которые остались после проведения индукции.

Поддерживающая терапия. После проведения первых двух этапов химиотерапии в организме еще могут оставаться лейкозные клетки. На данном этапе лечения назначаются низкие дозы химиопрепаратов в течение двух лет.

Лечение поражения центральной нервной системы (ЦНС). В связи с тем, что ОЛЛ часто распространяется в оболочки головного и спинного мозга, больным вводятся химиопрепараты в спинномозговой канал или назначается лучевая терапия на головной мозг.

Химиотерапия острого миелоидного лейкоза (ОМЛ):

Лечение ОМЛ состоит из двух фаз: индукции ремиссии и терапии после достижения ремиссии. В период первой фазы уничтожается большинство нормальных и лейкозных клеток костного мозга. Длительность этой фазы - обычно одна неделя. В этот период и в течение нескольких последующих недель количество лейкоцитов будет очень низким и поэтому потребуются меры против возможных осложнений. Если в результате недельной химиотерапии ремиссия не будет достигнута, то назначаются повторные курсы лечения.

Цель второй фазы - уничтожение оставшихся лейкозных клеток. Лечение в течение недели затем сопровождается периодом восстановления костного мозга (2-3 недели), затем курсы химиотерапию продолжаются еще несколько раз.

Некоторым больным назначают химиотерапию очень высокими дозами препаратов для уничтожения всех клеток костного мозга, после чего проводится трансплантация стволовых клеток.

Побочные эффекты

В процессе уничтожения лейкозных клеток повреждаются и нормальные клетки, которые наряду с опухолевыми клетками также обладают быстрым ростом.

Клетки костного мозга, слизистой оболочки полости рта и кишечника, а также волосяных фолликулов отличаются быстрым ростом и потому подвергаются воздействию химиопрепаратов.

Поэтому больные, получающие химиотерапию, имеют повышенный риск развития инфекции (из-за низкого количества лейкоцитов), кровотечений (низкое количество тромбоцитов) и повышенную утомляемость (низкое количество эритроцитов). К другим побочным эффектам химиотерапии относятся: временное облысение, тошнота, рвота и потеря аппетита.

Эти побочные явления обычно проходят вскоре после прекращения химиотерапии. Как правило, существуют методы борьбы с побочными эффектами. Например, для предотвращения тошноты и рвоты вместе с химиотерапией назначаются противорвотные препараты. Для повышения количества лейкоцитов и профилактики инфекции применяются факторы роста клеток.

Можно снизить риск инфекционных осложнений за счет ограничения контакта с микробами путем тщательной обработки рук, употребления в пищу специально приготовленных фруктов и овощей. Больные, получающие лечение, должны избегать скоплений людей и больных с инфекцией.

Во время химиотерапии больным могут назначаться сильные антибиотики для дополнительной профилактики инфекции. Антибиотики могут быть применены при первых признаках инфекции или даже раньше с целью предотвращения инфекции. При снижении количества тромбоцитов возможно их переливание, как и переливание эритроцитов при снижении и возникновении одышки или повышенной утомляемости.

Синдром лизиса опухоли - побочный эффект, вызванный быстрым распадом лейкозных клеток. При гибели опухолевых клеток они высвобождают в кровоток вещества, повреждающие почки, сердце и ЦНС. Назначение больному большого количества жидкости и специальных препаратов поможет предотвратить развитие тяжелых осложнений.

У некоторых больных с ОЛЛ после окончания лечения позднее могут возникнуть другие виды злокачественных опухолей: ОМЛ, неходжкинская лимфома (лимфосаркома) или др.

studfiles.net