Инфекционные прионы или неправильно скрученные PrPSc версии нормального клеточного прионного белка PrPc преобразовывают его аналоги в свои копии. Такие трансформации приводят к смертельным заболеваниям. Как такое преобразование происходит на молекулярном уровне, пока остается загадкой. Журнал PLOS Pathogens сообщает о подробностях исследования.
Ученые выяснили, что PrPSc состоит из трехмерной структуры, которая до сих пор не изучена полностью. Её исследование поможет больше узнать о репликации прионов и, что очень важно, повлияет на развитие терапевтических вмешательств, основанных на структурных изменениях. Недавно ученые убедились в том, что «заразная конформация» структуры PrPSc может быть крайне полезной. А именно, пространственное расположение атомов в молекуле в мозгу больного животного может быть очень информативным с точки зрения устройства структур.
Хольгер Вилле и Говард Янг из университета Альберты, Канада, проводили опыты при помощи криомикроскопа. Крио-ЕМ применили для анализа PrPSc. Структуру выделили из мозга зараженных мышей. Прионно-зараженный мозг грызуна и человека содержит несколько версий PrPSc-структур. Разнообразие получилось за счет того, что к основному белку присоединились липиды и сахара. Неоднородность этих структур значительно затрудняла исследование и анализ. Чтобы обойти эту трудность, ученые начали с усеченных PrPSc. Усечение получилось благодаря тому, что так называемый «якорь» ГПИ-липидов отошел. Мозг трансгенных мышей экспрессирует форму прионного белка без ГПИ. Именно благодаря этому появилась возможность изучить однородные версии PrPSc. Удивительно, но даже и такая структура может вызвать болезнь и трансформировать обыкновенные белки клеточного приона.
В больном мозгу молекулы PrPSc часто располагаются в фибриллах. Крио-ЕМ показал, что PrPSc-структуры состоят из двух переплетенных протофиламентов определенного объема. Благодаря наблюдениям Крио-ЕМ, ученые поняли, что молекулы PrPSc могут образовывать протофиламенты только тогда, когда присоединят их к себе.
Основной элемент структуры PrPSc у млекопитающих – четырехступенчатый ß-соленоид. Именно эти ступеньки служат в качестве шаблонов для новых молекул PrPSc.
Результаты исследований позволили ученым создать новый механизм для репликации инфекционных прионов в естественных условиях.